Обзор данных о коронавирусе, COVID-19 и сердечно-сосудистых заболеваниях

Ингибиторы ренин-ангиотензиновой системы у пациентов с COVID-19

Одним из актуальных вопросов еще в самом начале пандемии COVID-19 стало потенциальное влияние ингибиторов ренин-ангиотензиновой системы (иРААС) на восприимчивость к инфицированию SARS-CoV-2 и течение COVID-19 (подробнее здесь).

Учитывая отсутствие доказательств вреда и убедительные данные о пользе препаратов в лечении сердечно-сосудистых заболеваний, профессиональные сообщества представили единогласное мнение о необходимости продолжать терапию иРААС у пациентов, кому это было рекомендовано (подробнее здесь), тем не менее, подчеркнув необходимость изучения проблемы и получения достоверных данных.

Выполненные в последующие месяцы многочисленные наблюдательные исследования и их метаанализы продемонстрировали, что исходная терапия ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или блокаторами рецепторов ангиотензина II (БРА) не ассоциирована с повышенным риском заражения SARS-CoV-2, госпитализации и смерти от COVID-19 [1-3]. Впоследствии, учитывая сообщения о возможном снижении риска смерти у пациентов с COVID-19, получающих терапию иРААС, в том числе по сравнению с другими классами антигипертензивных препаратов [4-6], внимание было обращено на назначение иРААС во время заболевания.

Недавно опубликованы результаты крупного ретроспективного когортного исследования (анализ национальной базы данных медицинского страхования во Франции) длительного назначения 3 классов антигипертензивных препаратов на риск госпитализации, смерти или интубации при COVID-19. Включено около 2 млн взрослых пациентов с неосложненной артериальной гипертонией, не имевших в течение последних 5 лет анамнеза сахарного диабета, сердечно-сосудистых заболеваний, хронических заболеваний почек и легких [7]. Длительность наблюдения составила 16 недель. По сравнению с блокаторами кальциевых каналов, терапия иАПФ и БРА ассоциировалась с меньшим риском госпитализации по поводу COVID-19 (отношение рисков (ОР) 0.74, 95% доверительный интервал (ДИ) 0.65–0.83 и 0.84 (0.76–0.93) соответственно, рис. 1) и меньшим риском интубации или смерти (ОР 0,66, 95% ДИ 0.51–0.84) и 0.79 (0.64–0.98) соответственно). Авторы учитывали клинические характеристики, жилой район, сопутствующий прием других лекарственных препаратов, не продемонстрировавших влияния на результаты.

Рисунок 1. Вероятность госпитализации в зависимости от терапии, поправка на пол и возраст
Рисунок 1. Вероятность госпитализации в зависимости от терапии, поправка на пол и возраст

Рисунок 2. Вероятность наступления смерти или интубации в зависимости от терапии, поправка на пол и возраст
Рисунок 2. Вероятность наступления смерти или интубации в зависимости от терапии, поправка на пол и возраст

Однако, наблюдательным исследованиям присущи ограничения, в частности, недоучет потенциально влияющих на результаты факторов, среди которых - назначение препаратов по показаниям, которые определяют не только сердечно-сосудистый риск, но и риск более тяжелого течения COVID-19 (систематические ошибки отбора – selection bias, collider bias).

Первым доложенным рандомизированным открытым с заслепленной оценкой конечных точек клиническим исследованием влияния продолжения или временного прекращения длительной терапии иРААС у пациентов, госпитализированных с COVID-19, стало исследование BRACE-CORONA (34 медицинских центра в Бразилии, 659 госпитализированных пациентов с COVID-19 легкой и умеренной тяжести, средний возраст 55 лет, 41% женщины, 33% сахарный диабет, 55.3% ожирение) [8]. Первичная конечная точка (количество дней жизни, проведенных вне стационара в течение 30 дней) была сопоставима между группами (21.9±8.0 дней в группе прекращения терапии и 22.9±7.1 дней в группе продолжения, средняя разница между группами составила 1.1 день (95% ДИ от -2.33 до 0.17), p=0.09. Частота вторичной конечной точки (смерть от всех причин) в течение 30 дней также не отличалась (2.7% и 2.8%, p=0.95). BRACE CORONA предоставило основанные на результатах рандомизированного клинического исследования доказательства отсутствия клинической пользы от рутинного прекращения на 30 дней терапии иАПФ/БРА у госпитализированных пациентов с COVID-19 легкого и умеренного течения. Тем не менее, исследование имело ограничения и оставило ряд нерешенных вопросов [9, 10]. В исследование включены относительно молодые и сохранные пациенты, вместе с тем, наблюдательные исследования свидетельствуют, что протективный эффект иАПФ/БРА может быть более выражен у пожилых, чем у молодых. Кроме того, иАПФ/БРА могут иметь различные эффекты вследствие различных механизмов действия (в исследовании иАПФ получали 16.7% пациентов, БРА - 83.3%). Кратковременное (30 дней) прекращение терапии иАПФ/БРА во время рандомизации не является эквивалентом отсутствия предшествующей экспозиции этими препаратами. Выбор первичной конечной точки затруднял оценку риска смерти за столь короткий период наблюдения в популяции относительно молодых пациентов низкого/умеренного риска, а тенденция к преимуществам продолжения терапии иАПФ/БРА могла стать явной при оценке популяции пожилых, высокого риска, с высокой летальностью от COVID-19.

В журнале The Lancet Respiratory Medicine опубликованы результаты другого открытого рандомизированного клинического исследования REPLACE COVID (20 исследовательских центров, 7 стран, 152 пациента, средний возраст 62 года, 45% женщины, 52% сахарный диабет, >85% COVID-19 легкой/ умеренной тяжести). Ввиду малого размера выборки использована иерархическая первичная конечная точка – глобальная ранговая оценка, ранжирующая пациентов по тяжести COVID-19 на 4 уровня в соответствии с различными биомаркерами и клиническими событиями – временем до наступления смерти, длительностью механической вентиляции легких или экстракорпоральной мембранной оксигенации, длительностью заместительной почечной или вазопрессорной/инотропной терапии, площадью под кривой для тяжести полиорганной недостаточности за время госпитализации по модифицированной шкале SOFA. Анализ по намерению лечить не продемонстрировал различий между группами как в глобальной оценке, так и в компонентах первичной конечной точки. Исследование подтвердило, что продолжение длительной терапии иАПФ или БРА у госпитализированных пациентов с COVID-19 не влияет на тяжесть COVID-19 и длительность госпитализации. Частота смерти от всех причин в группе продолжения терапии по сравнению с группой прекращения составила 15% и 13% (p=0.99), как минимум одного нежелательного явления – 39% и 36% (p=0.77), длительность госпитализации – 6 и 5 дней (p=0.56). Не получено различий при анализе подгрупп в зависимости от пола, возраста, расы, класса препаратов (иАПФ/ БРА), индекса массы тела, наличия хронической болезни почек, сахарного диабета. Потребность в пребывании в отделении интенсивной терапии или инвазивной вентиляции легких была сопоставима (21% и 18%, p=0.61). Следует подчеркнуть небольшой размер выборки, не заслепленный дизайн, перекрест между группами.

Несмотря на ограничения, результаты крупных наблюдательных и рандомизированных клинических исследований в целом согласуются и подтверждают важность продолжения данной терапии при отсутствии противопоказаний, в том числе у госпитализированных с COVID-19 пациентов, что имеет важное значение, учитывая масштаб пандемии и широкое использование иРААС в популяции.

Источники:
1. Mancia G, Rea F, Ludergnani M, et al. Renin-angiotensin-aldosterone system blockers and therisk of COVID-19. N Engl J Med 2020;382:2431–2440.
2. Reynolds HR, Adhikari S, Pulgarin C, et al. Renin–angiotensin–aldoster-one system inhibitors and risk of COVID19. N Engl J Med 2020;382:2441–2448
3. de Abajo FJ, Rodríguez-Martín S, Lerma V et al. Use of renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors and risk of COVID-19 requiring admission to hospital: a case-population study. Lancet. 2020;395:1705-1714
4. Gao C, Cai Y, Zhang K, et al. Association of hypertension and antihypertensive treatment with COVID-19 mortality: a retrospective observational study. Eur Heart J 2020;41:2058–2066.
5. Zhang P, Zhu L, Cai J, et al. Association of inpatient use of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensinII receptor blockers with mortality among patients with hypertension hospitalized with COVID-19. Circ Res 2020;126:1671–1681.
6. Cannata F, Chiarito M, Reimers B, et al. Continuation versus discontinuation of ACEinhibitors or angiotensin II receptor blockers in COVID-19: effects on blood pressure control and mortality. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother 2020;doi:10.1093/ehjcvp/pvaa056.
7. Laura Semenzato, Jérémie Botton, Jérôme Drouin, et al. Antihypertensive Drugs and COVID-19 Risk. A Cohort Study of 2 Million Hypertensive Patients. Hypertension. Originally published 11 Jan 2021https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.16314
8. Presented by Dr. Renato D. Lopes at the European Society of Cardiology Virtual Congress, September 1, 2020.
9. Mancia G. COVID-19, hypertension, and RAAS blockers: the BRACE-CORONA trial. Cardiovasc Res. 2020 Dec 1;116(14):e198-e199. doi: 10.1093/cvr/cvaa325. PMID: 33245754
10. Gianfranco Parati, ESC Congress 2020 https://esc2020.escardio.org/ detail/video/ref:S31202?_ ga=2.37684384.182804 8758.1600759293- 1840415923.1569168036 &_gac=1.227874159.1599059986. Cj0KCQjwhb36BRCfARIsAKcXh6 GujTrnXU3qMGXxgxoDRDm2kdSyOd Q9yOPXsgOY40Kj72uIRqc9em oaAgizEALw_wcB
11. Jordana B Cohen, Thomas C Hanff, Preethi William, et al. Continuation versus discontinuation of renin–angiotensin system inhibitors in patients admitted to hospital with COVID-19: a prospective, randomised, open-label trial. Lancet Respir Med 2021. Published online January 07, 2021DOI:https://doi.org/ 10.1016/S2213- 2600(20)30558-0
SARS-CoV-2/АПФ2 /иРААС Лечение