Обзор данных о коронавирусе, COVID-19 и сердечно-сосудистых заболеваниях

Риск желудочковых аритмий на фоне применения комбинации гидроксихлорохина и азитромицина для лечения COVID-19

Исследования in vitro и предварительные клинические исследования предполагают, что монотерапия гидроксихлорохином или в комбинации с азитромицином может быть эффективной при лечении COVID-19. Небольшое нерандомизированное исследование, проведенное во Франции и включавшее 26 пациентов и 16 человек контрольной группы, показало, что гидроксихлорохин в монотерапии или в комбинации с азитромицином сокращает время выделения вируса COVID-19 [1]. На основании данного исследования врачи многих стран стали использовать эти препараты в клинической практике, и инициировано множество рандомизированных исследований. Однако, хлорохин, гидроксихлорохин и азитромицин удлиняют интервал QT, что вызывает опасения в отношении риска аритмической смерти при применения моно- или комбинации данных препаратов.

Ключевые положения: 


  • Представлены соображения о безопасности применения схемы лечения гидроксихлорохин+азитромицин амбулаторно и в стационаре. 
  • Интенсивность мониторирования интервала QTс и аритмий должна определяться степенью риска, доступностью ресурсов и эпидемиологической ситуацией. 
  • Терапия гидроксихлорохином или хлорохином должна проводится в рамках клинических исследований или регистра, пока не будет накоплено достаточно данных, позволяющих использовать эти препараты в клинической практике. 
  • Протоколы, одобренные независимым этическим комитетом, должны использоваться в качестве руководства при использовании гидроксихлорохина или хлорохина в клинических исследованиях в условиях пандемии. 
  • Использование гидроксихлорохина и хлорохина вне клинических исследований должно проводиться под руководством специалиста по инфекционным заболеваниям или COVID-19, с кардиологической консультационной поддержкой в отношении мониторирования интервала QTс на ЭКГ. 
  • В настоящее время есть надежда на эффективное использование гидроксихлорохин + азитромицин при COVID-19, но доказательств пока недостаточно. Ожидаются результаты множества инициированных клинических исследований. 

При обсуждении обеспокоенности в отношении риска смерти и интенсивности мониторирования интервала QT, следует учитывать нескольких важных смягчающих обстоятельств: 

  • продолжительность использования этих препаратов для лечения COVID-19 ограничена (от 5 до 10 дней острого периода болезни). 
  • в то время как использование препаратов, удлиняющих интервал QT, связано с повышенным риском смерти, абсолютная величина неблагоприятных исходов меньше, чем потенциальная польза от лечения COVID-19 среди особой группы пациентов (госпитализированных в ОРИТ или амбулаторных пациентов старше 70 лет). 
  • ускорение элиминации нового коронавируса определяет большую потенциальную пользу для здоровья населения. 

Аритмогенность гидроксихлорохина и азитромицина 


  • Лекарственно-индуцированное удлинение интервала QT долгое время рассматривалось как суррогатный маркер повышенного риска развития лекарственно-ассоциированной желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsades de pointes, TdP) – потенциально смертельной полиморфной желудочковой тахикардии. 
  • Взаимосвязь между удлинением интервала QT и TdP не однозначна и сложна. 
          • Риск TdP не является линейной функцией продолжительности интервала QT или степени его изменения. 
          • Некоторые препараты, удлиняющие интервал QTc, не ассоциируются с повышенным риском аритмической смерти [2, 3]. 
  • Несмотря на то, что TdP встречается только у небольшой доли пациентов с удлиненным интервалом QTc, лекарственно-индуцированное удлинение QT связано с повышением риска аритмической и неаритмической смерти и поэтому остается важным индикатором безопасности препаратов [4, 5]. 

Хлорохин, гидроксихлорохин 


  • Эффективные и одни из наиболее широко используемых средств для лечения некоторых видов малярии, системной красной волчанки и ревматоидного артрита. 
  • Применение ассоциировано с незначительным удлинением QT вследствие ингибирования калиевых каналов. 
  • При широком использовании (> сотен миллионов курсов лечения хлорохином во всем мире) по данным фармаконадзора ВОЗ сообщений об аритмической смерти не было [4]. Тем не менее, отсутствие активной системы фармаконадзора во многих странах ограничивает уверенность в безопасности данной терапии. 

Азитромицин 


  • Часто используемый антибиотик группы макролидов 
  • Не имеет убедительных фармакодинамических доказательства блокирования калиевых каналов. 
  • Более 47 случаев сердечно-сосудистой смерти (предположительно аритмогенной) на 1 млн законченных курсов терапии согласно данным эпидемиологических исследований. Данная частота может быть переоценена [6, 7]. 

Комбинированная терапия 


  • Ограниченные данные по безопасности. 
  • Исследования in vivo не показали проаритмогенных эффектов азитромицина с или без хлорохина [8]. 

Факторы, ассоциированные с риском развития лекарственно-индуцированной TdP (их тщательное мониторирование и оптимизация могут способствовать максимально безопасному применению препаратов, удлиняющих интервал QT) [6]: 

  • женский пол 
  • структурные заболевания сердца, 
  • врожденные синдромы удлиненного интервала QT, 
  • электролитные нарушения, 
  • печеночная/почечная недостаточность, 
  • сопутствующая терапия препаратами, удлиняющими QT. 

Шкала Tisdale риска лекарственно-индуцированного удлинения корригированного интервала QT (QTc) [9]


Шкала Tisdale риска лекарственно-индуцированного удлинения корригированного интервала QT (QTc)

Предлагаемый алгоритм мониторирования терапии в стационаре 


  • Пациенты, госпитализированные с COVID-19, вероятно, исходно имеют более длинный QTс и более высокий потенциальный риск аритмии в результате ассоциированных с инфекцией метаболических, физиологических нарушений и, как правило, большего количества сопутствующих заболеваний. 
  • Учитывая тяжесть заболевания, госпитализированные и тяжелые пациенты могут получить большую пользу от потенциально эффективной терапии. 
  • Целью оценки QTс - не выявление пациентов, которые не являются кандидатами для данной терапии, а идентификация пациентов с высоким риском развития TdP для принятия контрмер. 

1. Исходно 

  • Отмена/ неназначение необязательных препаратов, удлиняющих интервал QT; 
  • Оценить исходную ЭКГ, функцию почек и печени, уровни калия и магния в сыворотке крови; 
  • При возможности оценка QTс опытным кардиологом/электрофизиологом, в случае острой почечной или печеночной недостаточности – консультация фармаколога. 

2. Относительные противопоказания (могут изменяться с учетом потенциальной эффективности терапии): 

  • Синдром удлиненного QT в анамнезе, или 
  • Исходный QTс >500 мсек (или >530-550 мсек при QRS >120 мсек). 

3. Непрерывное мониторирование, коррекция дозы и отмена препаратов 

  • Телеметрия до начала терапии; 
  • Мониторирование и коррекция уровня калия в сыворотке крови ежедневно; 
  • ЭКГ через 2-3 часа после второй дозы гидроксихлорохина и далее ежедневно; 
  • При удлинении QTс >60 мсек или абсолютное значение QTс >500 мсек (или >530-550 мсек при QRS >120 мсек) – отменить азитромицин (если используется) и/или снизить дозу гидроксихлорохина с последующим ежедневным контролем ЭКГ; 
  • Если удлинение QTс >60 мсек сохраняется и/или абсолютное значение QTс >500 мсек (или >530-550 мсек при QRS >120 мсек) – переоценить соотношение риск/польза проводимой терапии, консультация электрофизиолога, рассмотреть возможность отмены гидроксихлорохина. 

Предлагаемый алгоритм мониторирования терапии в амбулаторной практике 


  • Стабильные амбулаторные пациенты могут быть менее подвержены риску осложнений, но для них не доступно тщательное мониторирование. Скрининговая оценка QTс должна быть включена в индивидуальную оценку соотношения польза/риск лечения. На амбулаторном этапе используется менее интенсивный алгоритм наблюдения. 

1. Исходно: 

  • Отмена/ неназначение необязательных препаратов, удлиняющих интервал QT; 
  • Оценка исходной ЭКГ, функции почек и печени, уровни калия и магния в сыворотке крови; 
  • При возможности – интерпретация QTс опытным кардиологом/электрофизиологом; 
  • Избегать амбулаторного назначения при острой печеночной или почечной недостаточности; 

2. Относительные противопоказания (могут изменяться с учетом потенциальной эффективности терапии): 

  • Синдром удлиненного QT в анамнезе, или 
  • Исходное удлинение QTс >480 мсек (или >510-530 мсек при QRS >120 мсек), или 
  • Риск по шкале Tisdale ≥11 баллов. 

3. Непрерывное мониторирование, коррекция дозы и отмена препаратов 

  • При ограниченных ресурсах ввиду карантина, возможно не выполнять ЭКГ (и телеметрию в дальнейшем), если риск по шкале Tisdale ≤6 баллов. Рассмотреть альтернативные методов оценки QT и аритмии. 
  • ЭКГ через 2-3 часа после приема препарата на 3 день терапии. Если удлинение QTс >30-60 мсек или абсолютное значение QTс >500 мсек (или > 530-550 мсек при QRS >120 мсек), рассмотреть возможность прекращения терапии. 

Модификация протокола в условиях карантина или ограниченных ресурсов 

Назначение препаратов, удлиняющих QT, может быть рассмотрено при отсутствии возможности проведения ЭКГ, телеметрии или обследования на амбулаторном приеме у пациентов с риском по шкале Tisdale ≤6 баллов. 

Дополнительные факторы, которые следует учитывать: 

  • Нехватка средств индивидуальной защиты (СИЗ): чтобы свести к минимуму использование СИЗ, ЭКГ можно проводить группами («кластерный» подход) так, чтобы его выполнение совпадало со временем спустя 2-4 часа после приема препарата. В дальнейшем мониторирование QTс можно проводить с помощью других устройств, заменяющих стандартную 12-канальную ЭКГ, включая мониторирование QTс с помощью стационарной, амбулаторной телеметрии или мобильных устройств. 
  • Нехватка устройств для телеметрии. Необходима сортировка использования телеметрии в зависимости от клинической значимости. Должны быть разработаны локальные протоколы стратификации риска среди госпитализированных пациентов. 
           • У пациентов на терапии гидроксихлорохин + азитромицин при QTс в приемлемом диапазоне, можно рассмотреть продолжение терапии без использования телеметрии. 
           • У пациентов на терапии с риском по шкале Tisdale ≤6 баллов, возможно продолжение терапии без телемониторинга. При сортировке телеметрии любой обморок должен рассматриваться следствие полиморфной ЖТ и инициировать ЭКГ и телеметрию. 
  • Минимизация воздействия/ контактов. Может быть целесообразным отказаться от ЭКГ-скрининга при отсутствии признаков высокого риска. 
  • Максимальная оценка по телефону. Все пациенты должны тщательно мониторировать симптомы, обращая внимание на риск аритмии (обмороки, обезвоживание, прием новых препаратов и ухудшение состояния). 

Источник: https://www.acc.org/latest-in-cardiology /articles/2020/03/27/ 14/00/ventricular-arrhythmia-risk- due-to-hydroxychloroquine-azithro mycin-treatment-for- covid-19 
This article is authored by Timothy F. Simpson, MD, PharmD; Richard J. Kovacs, MD, FACC; and Eric C. Stecker, MD, MPH, FACC. 

1. Guatret et al. (2020) Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J of Antimi Agents. DOI:10.1016/j.ijantimi cag.2020.105949. 
2. Rock EP, Finkle J, Fingert HJ, et al. Assessing 13 proarrhythmic potential of drugs when optimal studies 14 are infeasible. Am Heart J. 2009;157(5):827-836.e1. 15 Medline:19376308 doi:10.1016/ j.ahj.2009.02.020 16 
3. Hohnloser SH, Klingenheben T, Singh BN. Amiodarone-17 associated proarrhythmic effects: a review with special 18 reference to torsade de pointes tachycardia. Ann Intern Med. 1994;121(7):529-535. Medline:8067651 1 doi:10.7326/0003-4819- 121-7-199410010-00009 
4. Chugh SS, Reinier K, Singh T, et al. Determinants of prolonged QT interval and their contribution to sudden death risk in coronary artery disease: The Oregon Sudden Unexpected Death Study. Circulation. 2009;119:663-670. 
5. Simpson T, Salazar J, Vittinghoff E, et al. Association of QT prolonging medications with risk of autopsy causes of sudden death. JAMA Int Med. 2020;180(5):1-9. 
6. "The Cardiotoxicity of Antimalarials." World Health Organization- Malaria Policy Advisory Committee Meeting. 22 Mar, 2017, www.who.int/malaria/ mpac/mpac-mar2017 -erg-cardiotoxicity-report-session2.pdf 
7. Ray W, Murray K, Hall K, Arbogast P, Stein M. Azithromycin and the risk of cardiovascular death. New Engl J Med. 2012;366:1881-1890. 
8. Fossa A, Wisialowski T, Duncan J, et al. Azithromycin/chloroquine combination does not increase cardiac instability despite an increase in monophasic action potential duration in the anesthetized guinea pig. Am J Trop Med Hyg. 2007;77(5): 929-38. 
9. Tisdale JE, Jayes HA, Kingery JR, et al. Development and validation of a risk score to predict QT interval prolongation in hospitalized patients. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2013;6:479-487.
QT/Аритмии/ВСС Лечение Инструментальные исследования