Обзор данных о коронавирусе, COVID-19 и сердечно-сосудистых заболеваниях

Генетические ассоциации и плазменные концентрации АПФ2: потенциальное отношение к риску при COVID-19

  • Мужской пол рассматривается как один их основных независимых факторов риска тяжелого течения и смерти при COVID-19. Вирус SARS-CoV-2 инфицирует клетки через АПФ2, широко распространенный рецептор на поверхности клеток. В 2 когортах пациентов с сердечной недостаточностью недавно было продемонстрировано, что плазменные концентрации АПФ2 выше у мужчин по сравнению с женщинами (подробнее).
  • В представленном исследовании авторы выполнили новый пол-специфичный и полногеномный анализ для оценки влияния генотипа на плазменные концентрации АПФ2 в индексной и валидационной когортах BIOSTAT (2420 мужчин и 1022 женщины, средний возраст 70,9±11,6 лет) (подробнее о характеристиках когорты).
  • В полногеномном исследовании идентифицировано 3 локуса, ассоциированных с плазменными концентрациями АПФ2 у мужчин, но не у женщин (Рисунок):
          • для локуса на X-хромосоме, включающего ген АПФ2;
          • для локуса на 12 хромосоме – InDel (инсерция/делеция) полиморфизм, расположенный вблизи гена HNF1α, который кодирует фактор транскрипции, регулирующий экспрессию AПФ2;
          • для локуса на 21 хромосоме – InDel полиморфизм, расположенный внутри гена ERG, который кодирует фактор транскрипции, участвующий в развитии и ремоделировании сосудов. Интересно, что слияние ERG с соседним геном TMPRSS2, кодирующим трансмембранную сериновую протеазу, участвующую в расщеплении AПФ2 и проникновении вируса SARS-CoV-2 в клетку, часто наблюдается при раке предстательной железы.

Рисунок. Ассоциации генетических полиморфизмов с плазменной концентрацией АПФ2
Рисунок. Ассоциации генетических полиморфизмов с плазменной концентрацией АПФ2 А – полногеномный анализ. Хромосомное расположение полиморфизмов показано на оси X и ассоциация (-log10 (Pvalue) на оси Y (синий, верхняя панель – для мужчин, красный, нижняя панель – женщин). Пунктирная линия указывает на значимость порогового уровня. B-D – графики локусов: на X-хромосоме (B), на хромосоме 12 (C) и на хромосоме 21 вокруг (D). Каждый график показывает ассоциации для мужчин в верхней части рисунка, женщин - в нижней.

  • Тест на взаимодействие выявил достоверные отличия по полу (p=0.001) для третьего локуса на 21 хромосоме.
  • Установлено, что три генетических локуса объясняли 4,91% изменений плазменных концентраций АПФ2 у мужчин и 1,14% – у женщин. Ассоциации не зависели от других клинических, демографических факторов и лекарственной терапии.

  • Полученные 4-кратные отличия в изменении концентрации АПФ2 под влиянием генов между мужчинами и женщинами подтверждают пол-специфичное влияние генотипа на концентрацию АПФ2 в плазме. Эффекты генотипа на концентрацию АПФ2 также могут отражать аналогичный эффект на уровень экспрессии АПФ2 в тканях или процесс расщепления АПФ2, как минимум, в некоторых областях. Напротив, это также может влиять на подверженность более тяжелой форме инфекции, вызванной SARS-CoV-2.

  • Результаты исследования требуют валидации в других когортах пациентов. При появлении подходящей когорты пациентов, набранной в период пандемии COVID-19, полученные данные дадут возможность определить, ассоциированы ли выявленные генетические маркеры с исходами при COVID-19, особенно у мужчин. Если это так, генотипирование может помочь в разработке будущих персонализированных профилактических стратегий против COVID-19. В более широком смысле, полученные авторами результаты предоставляют новые генетические инструменты для уточнения предполагаемой защитной роли АПФ2 при некоторых сердечно-сосудистых заболеваниях.

Источник:
Christopher P. Nelson, et al. Genetic Associations with Plasma ACE2 Concentration: Potential Relevance to COVID-19 Risk. Circulation 2020, Originally published online 7 Jul 2020.
https://www.ahajournals.org/doi/ 10.1161/CIRCULATIONAHA. 120.049007
SARS-CoV-2/АПФ2 /иРААС