Обзор данных о коронавирусе, COVID-19 и сердечно-сосудистых заболеваниях

Ассоциации инфицирования сердца SARS-CoV-2 в серии аутопсий при COVID-19

Поражение сердца при COVID-19 характеризуется широким спектром клинических проявлений. Его патогенез остается малоизученным. Опубликованы результаты исследования тканей миокарда по данным вскрытия 39 умерших пациентов с подтвержденной COVID-19 в период с 08 по 18 апреля 2020 года (the Institute of Legal Medicine at the University Medical Center Hamburg-Eppendorf, Германия).

  • Медиана возраста составила 85 (78-89) лет, 23 (59%) женщины, артериальная гипертония была у 17 (43,6%), ишемическая болезнь сердца – у 32 (82,0%), сахарный диабет – у 7 (17,9%) пациентов.
  • Пневмония была причиной смерти в окончательном клиническом диагнозе у 35 (89,7%) пациентов. У 4 человек (10,2%) установлена другая причина смерти (некротический фасциит; декомпенсация хронической сердечной недостаточности, бактериальный бронхит; неизвестная). Фульминантный миокардит не был диагностирован ни у одного из пациентов.
  • Ткани сердца (2 образца из левого желудочка) получали во время вскрытия, через 3,0 (2,0-4,3) дня после смерти, и либо мгновенно замораживали в жидком азоте, либо фиксировали в формалине для последующего анализа.
  • Выполняли обратную транскрипцию и количественную ПЦР в режиме реального времени на SARS-CoV-2 и гибридизацию in situ для парафиновых срезов. Оценивали наличие вирусной РНК SARS-CoV-2, вирусную нагрузку в ткани миокарда, репликацию вируса и уровень экспрессии генов провоспалительных цитокинов.
  • Проводили гистологический анализ срезов с окраской гематоксилин-эозином и окраской на наличие и количество CD3+, CD45RO+ и CD68+ положительных клеток на мм2.

  • По результатам исследования сердца в 24 из 39 (61,5%) случаев выявлена РНК вируса SARS-CoV-2 в миокарде (Рисунок 1).
  • В 16 из 39 случаев (41%) вирусная нагрузка была >1000 копий на мкг РНК. Данная группа характеризовалась более высокой экспрессией генов провоспалительных цитокинов по сравнению с 15 пациентами, у которых РНК вируса в миокарде не обнаруживалась.
  • Репликация SARS-CoV-2 обнаружена у 5 пациентов с самой высокой вирусной нагрузкой (медиана количества копий в данной группе составила 135 584 (84 949-474 675) на мкг РНК).
  • Гибридизация in situ подтвердила присутствие РНК вируса SARS-CoV-2 в интерстициальных клетках миокарда (Рисунок 2).
  • Присутствие вируса в миокарде, выявленное у 16 пациентов, не ассоциировалось с более высокой инфильтрацией мононуклеарными клетками по сравнению с группой без инфицирования миокарда (Рисунок 3). В соответствии с критериями Далласа миокардит отсутствовал, поскольку не было зарегистрировано массивных клеточных инфильтратов или некроза.

В данном когортном исследовании результатов аутопсии 39 пациентов вирусный геном в миокарде обнаружен в 61,5% случаев, однако, наиболее вероятной локализацией вируса SARS-CoV-2 являлись не кардиомиоциты, а интерстициальные клетки или макрофаги, проникающие в ткань миокарда через лимфатическую систему. Кроме того, у 5 пациентов с вирусной нагрузкой (12,8% от общей группы) получены признаки, свидетельствующие о репликации вируса. Ассоциировано ли это с выделением вируса, остается неясным. Повышенная экспрессия цитокинов, модулирующих воспалительный процесс, была выявлена у пациентов с вирусной нагрузкой >1000 копий. Это согласуется с данными о том, что цитокин-индуцированная дисфункция органов вносит вклад в процесс заболевания.
У отдельных пациентов с инфекцией SARS-CoV-2 сообщалось о развитии молниеносного миокардита, обсуждалась роль перицитов в генезе миокардиального повреждения (подробнее здесь). Однако, результаты данного исследования свидетельствуют, что присутствие SARS-CoV-2 в миокарде не обязательно вызывает воспалительную реакцию, соответствующую миокардиту. Авторами не получено значимых различий в количестве воспалительных клеток в группах с и без вирусного генома в тканях миокарда, и ни в одном случае не выявлено увеличения количества клеток воспаления и гистологических признаков миокардита.
Ограничениями являются аутопсийные, а не прижизненные, исследование тканей сердца, а также преобладание пациентов старческого возраста.

Выводы:
В когортном исследовании 39 аутопсийных случаев пациентов с подтвержденным COVID-19 РНК SARS-CoV-2 обнаруживалась часто (в 61,5% случаев), без связи с клиническими или гистологическими признаками миокардита. Может ли наличие инфекции SARS-CoV-2 в миокарде при отсутствии клинических признаков миокардита привести к долгосрочным последствиям, требует дальнейшего изучения.

РНК SARS-CoV-2

Рисунок 1. РНК SARS-CoV-2 была обнаружена с помощью ПЦР с обратной транскрипцией у 24 из 39 (61,5%) пациентов. Пациенты были сгруппированы по количеству копий SARS-CoV-2. Репликация вируса была определена у 5 пациентов с самой высокой вирусной нагрузкой. Данные по экспрессии генов на панели цитокинового ответа выявили повышенный провоспалительный ответ в миокарде с числом копий вируса >1000 по сравнению с неинфицированной сердечной тканью, тогда как при иммуногистохимическом окрашивании не выявлено различий в выраженности лейкоцитарной инфильтрации.
F – женщина, IL – интерлейкин; IQR – интерквартильный размах; IFNγ – интерферон γ; М, мужчина; TNFα – фактор роста некроза опухоли α.

Парафиновый срез сердечной ткани
Рисунок 2. Парафиновый срез сердечной ткани пациента с тяжелой формой COVID-19 выявил интерстициальные клетки, имеющие вирусную РНК.

Парафиновый срез сердечной ткани

Рисунок 3. Парафиновый срез сердечной ткани. Проанализированы вирус-отрицательные (светло-голубого цвета) образцы и образцы с наличием >1000 копий РНК SARS-CoV-2 (темно-синего цвета). Сравнение 15 пациентов без РНК вируса с 16 пациентами с >1000 копий вирусной РНК не выявило различий в количестве воспалительных лейкоцитов.

Источник:
Lindner D, Fitzek A, Bräuninger H, et al. Association of Cardiac Infection With SARS-CoV-2 in Confirmed COVID-19 Autopsy Cases. JAMA Cardiol. Published online July 27, 2020. doi:10.1001/jamacardio.2020.3551
https://jamanetwork.com/ journals/jamacardiology/ fullarticle/2768914
Миокардиальное повреждение/Миокардит