Обзор данных о коронавирусе, COVID-19 и сердечно-сосудистых заболеваниях

Гистологические изменения в миокарде при COVID-19. Возможные механизмы острого повреждения миокарда

  • Острое повреждение миокарда при COVID-19 определялось как повышение уровня тропонина, реже также учитывались изменения при ЭКГ или ЭхоКГ. Острое повреждение миокарда встречалось у 7−27,8% госпитализированных пациентов с COVID-19 в Китае, чаще у пациентов с тяжелым и осложненным течением COVID-19, и ассоциировалось с неблагоприятными исходами [1−4]. Повышение уровня тропонина определено как независимый предиктор внутрибольничной летальности при COVID-19 [4].
  • Механизмы поражения сердечно-сосудистой системы, в частности миокарда, остаются малоизученными [5−7]. Острыми сердечно-сосудистыми событиями при COVID-19 являются острое повреждение миокарда, миокардит, стрессовая кардиомиопатия Такоцубо, острый коронарный синдром, аритмии и внезапная сердечная смерть, венозный тромбоэмболизм, острая сердечная недостаточность. Обсуждается роль прямой инвазии вируса SARS-CoV-2 в миокард, сигнальные пути ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ2), разрыв атеросклеротической бляшки, прокоагулянтные и протромбогенные эффекты вирус-опосредованного воспаления, ишемия миокарда вследствие несоответствия доставки и потребности в кислороде, микрососудистая дисфункция, негативное влияние симпатической активации, повреждение миокарда в условиях дыхательной недостаточности, гипоксии, чрезмерного воспалительного ответа и цитокинового шторма [5−7].
  • По данным первых публикаций результатов аутопсии вирусных частиц в миокарде не обнаружено [8−9]. Однако в недавнем описании в интерстициальной ткани миокарда идентифицированы вирусные частицы при отсутствии их внутри кардиомиоцитов [10].
  • Существует явное несоответствие между клиническими, лабораторно-инструментальными проявлениями повреждения миокарда и гистологической картиной. Примечательно, что ни в одном описании не обнаружено значительной воспалительной лимфоцитарной инфильтрации, соответствующей типичной картине вирусного миокардита [8−10]. Также представлены типичные случаи стрессовой кардиомиопатии с быстрым восстановление функции миокарда на фоне неспецифической терапии. Это подчеркивает вероятно сложный и комплексный патогенез повреждения миокарда при COVID-19, требующий дальнейших исследований.
  • Ключевую роль на этапе проникновения вируса в клетку-мишень играет взаимодействие спайкового белка SARS-CoV-2 с АПФ2 [11].
  • Уровень экспрессии АПФ2 неоднороден в различных клетках и тканях [12]. Несмотря на то, что поражение респираторного тракта доминирует в клинической картине COVID-19, экспрессия АПФ2 относительно выше в миокарде, чем в легких [13−15], и определяется его функциональным состоянием. У пациентов с сердечной недостаточностью и аортальным стенозом экспрессия АПФ2 выше, чем в нормальном миокарде [14, 15].
  • Установлен сравнительно высокий уровень экспрессии АПФ2 на перицитах [14], доля которых в клеточном составе миокарда ранее недооценивалась [14, 16], что делает их потенциальной мишенью для SARS-CoV-2. Перициты, отростчатые клетки рыхлой соединительной ткани, участвуют в формировании стенки мелких кровеносных сосудов. Перициты экспрессируют ангиопоэтин-1, который, взаимодействуя с тирозинкиназным рецептором эндотелиоцитов, регулирует ангиогенез и ангиостаз [17]. Также эти клетки участвуют в обеспечении гемодинамики, целостности сосудов и перфузии [18].
  • Наличие вирусных частиц в клетках интерстиция миокарда (как следствие виремии или миграции инфицированных макрофагов из легких), близко прилегающих к кардиомиоцитам [10], подкрепляет предложенную гипотезу инфицирования вирусом SARS-CoV-2 перицитов. Поражение перицитов может определять дисфункцию эндотелиальных клеток капилляров и микрососудистую дисфункцию, которые в свою очередь приводят к некрозу отдельных кардиомиоцитов и признакам острого повреждения миокарда [9, 14].

Рисунок 1. Уровень экспрессии АПФ2 в различных органах и тканях. Адаптировано из [11].
Рисунок 1. Уровень экспрессии АПФ2 в различных органах и тканях. Адаптировано из [11].

  • Ввиду наличия интенсивного отложения фибрина, тромбоза мелких сосудов и капилляров, а также очагов кровоизлияний в легких ряд авторов высказал предположение о возможном развитии тромботической микроангиопатии при COVID-19 [9].
  • Ниже приводятся подробные описания данных аутопсий умерших пациентов.

Описание гистологических изменений при COVID-19, Китай


  • Пациент 50 лет с COVID-19, нарастающей дыхательной недостаточностью и внезапной остановкой сердца [8].
  • Незначительное количество воспалительной инфильтрации мононуклеарными клетками в интерстиции, многоядерные синцитиальные клетки и атипично увеличенные пневмоциты с крупным ядром, амфифильной цитоплазмой и отчетливыми ядрышками (характерные признаки цитопатического действия вируса), диффузное альвеолярное повреждение с клеточным фиброзно-слизистым экссудатом, болезнь гиалиновых мембран, соответствующая ранней фазе острого респираторного дистресс-синдрома в обоих легких (рис. 2).
  • Отслоение эндотелия, признаки эндотелиального воспаления.
  • Незначительное количество воспалительной инфильтрации мононуклеарными клетками в интерстициальной ткани миокарда.
  • Умеренный микровезикулярный стеатоз печени и незначительное лобулярное и перипортальное воспаление (указывают на прямое повреждение либо вирусом SARS-CoV-2, либо лекарственное повреждение печени).
  • Не обнаружено внедрения вируса в цитоплазму или ядро клеток легких или сердца.

Рисунок 2. Гистологические изменения в легких, печени и сердце [8].
Рисунок 2. Гистологические изменения в легких, печени и сердце [8].

Патологические изменения легких и сердца при COVID-19: первая серия аутопсий, Новый Орлеан [9]


Представлено описание результатов исследования легких и сердца при аутопсии 4 пациентов, афроамериканцев с подтвержденной COVID-19 (3 дня сухого кашля, лихорадка, резкое нарастание дыхательной недостаточности, интубация, лечение в ОРИТ). У всех пациентов — анамнез ожирения, артериальной гипертонии, у трех — инсулин-зависимый сахарный диабет, у двух — хроническая болезнь почек (2 и 3 стадии). В одном случае пациент исходно получал терапию метотрексатом.

Легкие


Макроскопически (рис. 3): диффузно отечная уплотненная паренхима легких, на всей периферии — темные участки кровоизлияний (n=3), чередующиеся с желтовато-серыми уплотнениями с кровоизлияниями (до 3−6 см). В некоторых случаях — небольшие, плотные тромбы в периферических участках легочной паренхимы. Только у пациента с иммуносупрессией — очаговая консолидация, без существенных изменений в оставшейся части легких.

Микроскопически (рис. 4): двустороннее диффузное альвеолярное повреждение (легкая-умеренная лимфоцитарная инфильтрация), периваскулярные скопления CD4+ лимфоцитов, в трех случаях — очаги кровоизлияний, рассеянные гиалиновые мембраны. Отмечалось утолщение альвеолярных капилляров, окружающий периваскулярный отек, фибриновые тромбы в капиллярах и мелких сосудах. В альвеолах пневмоциты 2-го типа с типичными вирусными изменениями в клетке: цитомегалия, увеличенное ядро с крупным эозинофильным ядрышком. Мегакариоциты CD61+ в альвеолярных капиллярах, в сочетании с тромбоцитами, фибрином. В дыхательных путях или интерстиции — отсутствие значительного нейтрофильного инфильтрата.

Макроскопические изменения сердца и легких на аутопсии
Рисунок 3. Макроскопические изменения сердца и легких на аутопсии [9]


Рисунок 4 [9]. У всех пациентов — выраженные признаки диффузного повреждения альвеол. А) Гиалиновые мембраны и кровоизлияния с фибриновыми тромбами внутри растянутых мелких сосудов и капилляров (В) и экстенсивное внеклеточное отложение фибрина в окраске трихрома Массона (С). D) Периваскулярные скопления лифоцитов, положительных к иммуноокрашиванию CD4 клеток, и отдельными CD8 положительными клетками. Е) Многочисленные мегакариоциты внутри мелких сосудов и капилляров и выделенные по иммуноокрашиванию CD61 и фактору Виллебранда.
Рисунок 4 [9]. У всех пациентов — выраженные признаки диффузного повреждения альвеол. А) Гиалиновые мембраны и кровоизлияния с фибриновыми тромбами внутри растянутых мелких сосудов и капилляров (В) и экстенсивное внеклеточное отложение фибрина в окраске трихрома Массона (С). D) Периваскулярные скопления лифоцитов, положительных к иммуноокрашиванию CD4 клеток, и отдельными CD8 положительными клетками. Е) Многочисленные мегакариоциты внутри мелких сосудов и капилляров и выделенные по иммуноокрашиванию CD61 и фактору Виллебранда.

Сердце


Макроскопически (рис. 3): кардиомегалия, дилатация правого желудочка (в одном случае — массивная дилатация с размером полости 3,6 см по сравнению с размером полости левого желудочка 3,4 см); отсутствие существенных макроскопических изменений и стеноза /тромбоза коронарных артерий.

Микроскопически (рис. 5): отсутствие крупных или сливных участков некроза миокарда, отсутствие признаков вирусного миокардита. Тем не менее, обращали внимание во всех случаях рассеянные участки некроза отдельных кардиомиоцитов, редко в сочетании с лимфоцитарной инфильтраций, но не вокруг зоны атипичной дегенерации кардиомиоцитов. При световой микроскопии не выявлено выраженных цитопатических изменений, характерных для вирусного поражения. Однако наличие вирусной инфекции не исключается ввиду ограниченного исследования.


Рисунок 5 [9]. Цитопатические эффекты SARS-CoV2 А – несколько увеличенных пневмоцитов внутри поврежденных альвеол с крупным ядром, отчетливым ядрышком и цитологической атипией (окраска: гематоксилин-эозин). В – двухцепочечные ДНК (красный) и РНК (зеленый) на участке ткани, выявленные с помощью флуоресцентного окрашивания. Вирус-инфицированные клетки в альвеолярных пространствах характеризуются многоядерностью и сгруппированностью. C – иммунокомпетентные клетки, включая дегенерированные нейтрофилы между нитями фибрина и межклеточного вещества со слабым окрашиванием ДНК. D – легочная ткань, полученная при аутопсии во время, предшествующее пандемии (смерть наступила не из-за легочного заболевания). Е, F – кардиомиоциты с очаговой дегенерацией (окраска: гематоксилинэозин).
Рисунок 5 [9]. Цитопатические эффекты SARS-CoV2 А – несколько увеличенных пневмоцитов внутри поврежденных альвеол с крупным ядром, отчетливым ядрышком и цитологической атипией (окраска: гематоксилин-эозин). В – двухцепочечные ДНК (красный) и РНК (зеленый) на участке ткани, выявленные с помощью флуоресцентного окрашивания. Вирус-инфицированные клетки в альвеолярных пространствах характеризуются многоядерностью и сгруппированностью. C – иммунокомпетентные клетки, включая дегенерированные нейтрофилы между нитями фибрина и межклеточного вещества со слабым окрашиванием ДНК. D – легочная ткань, полученная при аутопсии во время, предшествующее пандемии (смерть наступила не из-за легочного заболевания). Е, F – кардиомиоциты с очаговой дегенерацией (окраска: гематоксилинэозин).

Первый случай острого повреждения миокарда, непосредственно связанного с обнаружением в миокарде вируса SARS-CoV-2 [10]


Приводится описание результатов эндомиокардиальной биопсии, выполненной у пациента 69 лет с COVID-19, быстрым развитием респираторного дистресс-синдрома, гипотонии и кардиогенного шока (фракция выброса 25%), успешно леченый экстракорпоральной мембранной оксигенацией и инвазивной вентиляцией легких. Функция сердца полностью восстановилась через 5 дней. Смерть наступила из-за внезапно развившегося септического шока в течение нескольких часов, вызванного грамм-отрицательной флорой (Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae).

Результаты эндомиокардиальной биопсии (рис. 6−8): неспецифические изменения кардиомиоцитов (очаговый миофибринолиз, липидные капли), признаки воспаления интерстиция и эндокарда, цитопатическое действие (увеличенные CD8+ макрофаги с повреждением мембраны и цитоплазматическими вакуолями), одиночные или сгруппированные вирусные частицы с морфологией и размерами коронавируса. Не обнаружено вирусных частиц в кардиомиоцитах и эндотелии. Небольшие интрамуральные сосуды без признаков васкулита и тромбоза.


Рисунок 6 [10]. Электронная микроскопия с окрашиванием воспалительного инфильтрата. (А,В) Малое и большое увеличение эндомиокардиальных биоптатов с редкими CD45RO – положительными клетками. (C,D) – увеличенные вакуолизированные макрофаги, окрашенные с помощью анти-CD86 антител. (Е) Ультраструктурная морфология крупного цитопатичного макрофага.
Рисунок 6 [10]. Электронная микроскопия с окрашиванием воспалительного инфильтрата. (А,В) Малое и большое увеличение эндомиокардиальных биоптатов с редкими CD45RO – положительными клетками. (C,D) – увеличенные вакуолизированные макрофаги, окрашенные с помощью анти-CD86 антител. (Е) Ультраструктурная морфология крупного цитопатичного макрофага.



Рисунок 7 [10]. Примеры вирусных частиц в миокарде: А, В – группами; С – увеличение одной из вирусных частиц (выделено красной рамкой);  D-F – одиночные частицы, обнаруженные среди интерстициальных клеток миокарда пациента. Красные стрелки указывают на наиболее типичные и легкоузнаваемые вирусные частицы, чей размер варьирует от 70 нм до 120 нм. Морфология характеризуется более или менее выраженными отростками, напоминающими корону. Е, зеленая стрелка) указывает на разрушенные вирусные частицы и плохо различимые спицы короны (D и F). F – зарождающиеся вирусные частицы. (Масштабная шкала: A, В – 200 нм; С – 50 нм; D – 100 нм; Е – 100 нм; F – 50 нм).
Рисунок 7 [10]. Примеры вирусных частиц в миокарде: А, В – группами; С – увеличение одной из вирусных частиц (выделено красной рамкой); D-F – одиночные частицы, обнаруженные среди интерстициальных клеток миокарда пациента. Красные стрелки указывают на наиболее типичные и легкоузнаваемые вирусные частицы, чей размер варьирует от 70 нм до 120 нм. Морфология характеризуется более или менее выраженными отростками, напоминающими корону. Е, зеленая стрелка) указывает на разрушенные вирусные частицы и плохо различимые спицы короны (D и F). F – зарождающиеся вирусные частицы. (Масштабная шкала: A, В – 200 нм; С – 50 нм; D – 100 нм; Е – 100 нм; F – 50 нм).



Рисунок 8 [10]. Электронная микроскопия. Цитопатическое действие вируса, интерстициальное клеточное воспаление (А) с вирусными частицами (некоторые из них увеличены на сегменте В, что соответствует желтому сектору на сегменте А). Интерстициальные клетки в близком контакте с кардиомиоцитом (слева). Вирусные частицы имеют различный диаметр от 70 до 120 нм. Хотя воспаленная клетка интерстиция и кардиомиоцит вплотную прилегают, вирусных частиц в кардиомиоците не обнаружено.
Рисунок 8 [10]. Электронная микроскопия. Цитопатическое действие вируса, интерстициальное клеточное воспаление (А) с вирусными частицами (некоторые из них увеличены на сегменте В, что соответствует желтому сектору на сегменте А). Интерстициальные клетки в близком контакте с кардиомиоцитом (слева). Вирусные частицы имеют различный диаметр от 70 до 120 нм. Хотя воспаленная клетка интерстиция и кардиомиоцит вплотную прилегают, вирусных частиц в кардиомиоците не обнаружено.


Источники:

1. Ruan Q, Yang K, Wang W., et al. Clinical predictors of mortality due to COVID-19 based on an analysis of data of 150 patients from Wuhan, China. Intensive Care Med. 2020 Mar 3. doi: 10.1007/s00134−020−5 991-x. [Epub ahead of print]2. Wang D, Hu B, Hu C, et al. Clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients With 2019 Novel Coronavirus-Infected Pneumonia in Wuhan, China. JAMA. 2020 Feb 7. doi: 10.1001/jama.2020.1585. [Epub ahead of print]3. Guo T, Fan Y, Chen M, et al. Cardiovascular Implications of Fatal Outcomes of Patients With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). JAMA Cardiol. Published online March 27, 2020. doi:10.1001/jamacardio.2020.1017

4. Shi S, Qin M, Shen B, et al. Association of Cardiac Injury With Mortality in Hospitalized Patients With COVID-19 in Wuhan, China. JAMA Cardiol. Published online March 25, 2020. doi:10.1001/jamacardio.2020.0950

5. Zheng Y, Ma Y, Zhang J, et al. COVID-19 and the cardiovascular system. Nat Rev Cardiol. 2020 Mar 5. doi:10.1038/s41569−020−0360−5. [Epub ahead of print].

6. Xiong TY, Redwood S, Prendergast B, Chen M. Coronaviruses and the cardiovascular system: acute and long-term implications European Heart Journal. Published online 18 March 2020, doi.org/10.1093/ eurheartj/ehaa231 academic.oup.com/ eurheartj/advance-article/ doi/10.1093/eurheartj/ ehaa231/5 809 453

7. Madjid M, Safavi-Naeini P, Solomon SD, Vardeny O. Potential Effects of Coronaviruses on the Cardiovascular System: A Review. JAMA Cardiol. Published online March 27, 2020. doi:10.1001/jamacardio.2020. 1286

8. Xu Z, Shi L, Wang Y, et al. Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. Lancet Respir Med [Internet] 2020;Available from: dx.doi.org/10.1016/ S22132600(20)30076-X

9. Fox S.E., Akmatbekov A., Harbert J.L., et al. Pulmonary and Cardiac Pathology in Covid-19: The First Autopsy Series from New Orleans medRxiv preprint doi: doi.org/10.1101/ 2020.04.06.20 050 575.

10. Tavazzi G., Pellegrini C., Maurelli M. Myocardial localization of coronavirus in COVID-19 cardiogenic shock. Eur J Heart Fail. 2020 Apr 10. doi: 10.1002/ejhf.1828. [Epub ahead of print] onlinelibrary.wiley.com/ doi/10.1002/ejhf.1828

11. Chen Y, Guo Y, Pan Y, Zhao ZJ. Structure analysis of the receptor binding of 2019-nCoV. Biochem Biophys Res Commun. 2020 Feb 17. pii: S0006−291X (20)30339−9. doi: 10.1016/j.bbrc.2020.02.071. [Epub ahead of print]

12. Zhou, P., Yang, X., Wang, X. et al. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature 579, 270−273 (2020). doi.org/10.1038/ s41586−020−2012−7

13. Zou X, Chen K, Zou J., et al. Single-cell RNA-seq data analysis on the receptor ACE2 expression reveals the potential risk of different human organs vulnerable to 2019-nCoV infection. Front Med. 2020 Mar 12. doi: 10.1007/s11684−020−0754−0. [Epub ahead of print]

14. Chen L, Li X, Chen M, Feng Y, Xiong C. The ACE2 expression in human heart indicates new potential mechanism of heart injury among patients infected with SARS-CoV-2. Cardiovasc Res [Internet]

15. Nicin L., Abplanalp W.T., Mellentin H., et al. Cell type-specific expression of the putative SARS-CoV-2 receptor ACE2 in human hearts. European Heart Journal, Published online: 15 April 2020, doi.org/10.1093/ eurheartj/ehaa311

16. www.proteinatlas.org/ ENSG00000130234-ACE2/ tissue/Heart+muscle#rnaseq

17. Fukuhara, S., Sako, K., Noda, K. et al. Tie2 is tied at the cell-cell contacts and to extracellular matrix by Angiopoietin-1. Exp Mol Med 41, 133−139 (2009). doi.org/10.3858/emm.2009.41.3.016

18. Birbrair, A. Pericyte Biology in Different Organs/A. Birbrair -1st ed.-Springer, 2019. — p. 277
Миокардиальное повреждение/Миокардит SARS-CoV-2/АПФ2 /иРААС