Обзор данных о коронавирусе, COVID-19 и сердечно-сосудистых заболеваниях

COVID-19 и сердечная недостаточность: от инфекции до воспаления и стимуляции ангиотензина II. В поисках доказательств при новой болезни

Опубликована обзорная статья о миокардиальном повреждении и сердечной недостаточности (СН) при COVID-19, их патогенетических механизмах и потенциальных последствиях для ведения пациентов, включая использование лекарственных средств, влияющих на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС): ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА).

COVID-19 и сердечно-сосудистая коморбидность

  • Клиническая картина COVID-19 чрезвычайно разнообразна – от бессимптомных или легких форм до тяжелой пневмонии, осложненной развитием острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) и смерти.
  • Продемонстрирована высокая распространенность сопутствующих заболеваний и их связь с тяжестью COVID-19 и увеличением смертности [10,12,14-16,19-23].
  • Существенная роль принадлежит сердечно-сосудистым заболеваниям (ССЗ) [24].
  • В большинстве публикаций используется обобщенное (неуточненное) понятие сопутствующего ССЗ при COVID-19. При этом вклад каждого состояния, включая сердечную недостаточность (СН), не определен (Таблица 1) [10,13,19,21].

Таблица 1. Распространенность сопутствующих сердечно-сосудистых и респираторных заболеваний у пациентов с COVID-19

Распространенность сопутствующих сердечно-сосудистых и респираторных заболеваний у пациентов с COVID-19
*Медиана [интерквартильный размах] или среднее значение ± стандартное отклонение.

Биомаркеры острого миокардиального повреждения при COVID-19

  • Миокардиальное повреждение при COVID-19, как и в случае других острых состояний, может быть бессимптомным и обнаруживаться только при оценке лабораторных маркеров. Наличие миокардиального повреждения при COVID-19 определяли по повышению уровня тропонина выше 99-го перцентиля.
  • Уровни сердечного тропонина были повышены у 8-12% пациентов с COVID-19 [12, 21, 22, 25-27], возрастая до 23-33% у пациентов в критическом состоянии, с большей долей подгруппе пациентов с сопутствующим ССЗ (Таблица 2) [12,18,20,21].
  • Большинство исследований и один метаанализ показали независимую прогностическую роль повышения тропонина в отношении внутрибольничной летальности [18,25,26,28].
  • В нескольких исследованиях оценивали также N-концевой предшественник мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) в плазме крови и установили, что он выше у пациентов с миокардиальным повреждением, однако не связан независимо с исходами (Таблица 2) [25-27].

Клинические проявления миокардиального повреждения при COVID-19

  • Вовлечение сердца при COVID-19 может быть клинически явным: боль в грудной клетке (предполагающая наличие ишемии миокарда или миокардита), учащенное сердцебиение, развитие острой СН. Развития или ухудшение СН при COVID-19 может быть следствием повреждения миокарда или острого миокардита.
  • СН развилась у 23% пациентов с COVID-19, чаще у умерших (52%) по сравнению с выжившими (12%) [21]. Тяжелая острая СН или терминальная СН описаны в качестве основного клинического проявления COVID-19 в других небольших сериях или отдельных описаниях клинических случаев [30-33].
  • СН – одна из наиболее частых причин смерти при COVID-19 после ОРДС и сепсиса [29].
  • Диагноз COVID-19-ассоциированного миокардита может быть спорным [31-33, 36-38]. Клинические проявления могут быть тяжелыми, с гипотонией и низким сердечным выбросом, требующими инотропной поддержки. МРТ сердца может показать диффузное утолщение стенок и отек. Результаты эдомиокардиальной биопсии (ЭМБ) демонстрируют различную степень воспаления и ограниченные зоны или отсутствие некроза [31,32,36-38]. Описано несколько случаев вирусного миокардита [32,37]. Может наблюдаться виремический ответ с выделением SARS-CoV-2 и миграцией его из легких в другие органы, возможно через сосудистый путь. Это согласуется с широкой экспрессией АПФ2 – тканевого рецептора SARS-CoV-2 в сосудистой системе [42], а также с обнаружением острого эндотелиита у пациентов с COVID-19 [41,43,44].
  • У большинства пациентов механизмы, ответственные за миокардиальное повреждение, не связаны с подтвержденным прямым действием вируса на миокард [6,39-41].

Таблица 2. Распространенность сердечной недостаточности и лабораторных признаков кардиального повреждения или дисфункции и риск внутрибольничной смерти у пациентов с COVID-19.

Распространенность сердечной недостаточности и лабораторных признаков кардиального повреждения или дисфункции и риск внутрибольничной смерти у пациентов с COVID-19
Смерть – внутригоспитальная. Представленные числа – процент пациентов, которые умерли в группах с и без сердечной недостаточности, повышения тропонина и NT-proBNP, соответственно. *Медиана [интерквартильный размах] или среднее значение ± стандартное отклонение. ** Данные приведены для пациентов в ОРИТ

Механизмы миокардиального повреждения при COVID-19

  • COVID-19 может вызывать повреждение миокарда за счет различных механизмов, не зависящих от прямого вирусного воздействия на миокард (Рисунок 1, Таблица 3).
  • Неспецифические механизмы:
          • Общие для COVID-19 и других тяжелых инфекций (Таблица 3) [45-50]: лихорадка, симпатическая активация и тахикардия с повышенным потреблением кислорода и энергии [47].
          • Длительный постельный режим, предрасполагающий к тромбоэмболическим осложнениям [51].
          • Гипоксемия, связанная с усилением окислительного стресса и продукцией активных форм кислорода, внутриклеточным ацидозом, повреждением митохондрий и гибелью клеток [12, 28, 47, 52].
  • Специфический для COVID-19 аномальный воспалительный ответ
          • Гипервоспалительная реакция с выраженной продукцией цитокинов (цитокиновый шторм), может наблюдаться приблизительно через 7-10 дней после развития заболевания и, вероятно, представляет основную причину пневмонии и ОРДС, но также – острой СН, тромбоэмболических осложнений, почечной недостаточности, шока и полиорганной недостаточности [21,22,25,26,53].
          • Истощение популяции CD4+ и CD8+ T-лимфоцитов, неэффективная активация цитотоксических CD8+ T-лимфоцитов и T-лимфоцитов-естественных киллеров способствуют персистированию вируса с дальнейшей активацией специфических макрофагов и массивным выделением цитокинов. Это состояние сходно с описанными синдромами в онкологии – при иммунотерапии лимфоцитами с химерными антигенными рецепторами и при гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе [7,41,53,56].
          • Воспаление в эндотелии, согласно данным биопсии и посмертным гистологическим исследованиям (лимфоцитарный эндотелиит с апоптическими тельцами и вирусными включениями во многих органах, включая легкие, сердце, почки, кишечник, подробнее – здесь) [38,43] – возможная причина синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания с тромбозом мелких или крупных сосудов и инфарктами органов [57].
          • Стойкое повышение маркеров воспаления (С-реактивного белка, D-димера, ферритина, интерлейкина-6) ассоциировано с серьезными осложнениями и повышением смертности [21,22,25], а также коррелирует с повреждением миокарда. Это подчеркивает роль избыточного воспаления как причины сердечной дисфункции [25,26].
  • В настоящее время противовоспалительная терапия исследуется при COVID-19 [41,56,58]. Другие препараты, влияющие на эндотелиальную функцию, такие как статины и иАПФ или БРА, могут также быть полезны [43].

Рисунок 1. Основные механизмы, ведущие к острому миокардиальному повреждению при COVID-19
Рисунок 1. Основные механизмы, ведущие к острому миокардиальному повреждению при COVID-19.

Таблица 3. Механизмы, приводящие к повреждению миокарда при инфекционных заболеваниях, включая COVID-19

Механизмы, приводящие к повреждению миокарда при инфекционных заболеваниях, включая COVID-19

Миокардиальное повреждение, АПФ2 и COVID-19

  • В сердце АПФ2 локализуется на поверхности эндотелиальных клеток коронарных сосудов, кардиомиоцитов и сердечных фибробластов.
  • AПФ2 может иметь противоположные эффекты при COVID-19. Будучи повышенным при ССЗ, диабете и/или на фоне терапии иАПФ или БРА [75-80], АПФ2 может увеличивать восприимчивость к COVID-19 и способствовать более тяжелому клиническому течению заболевания за счет более высокой вирусной нагрузки на клетки. В соответствии с этой гипотезой, которая, однако, никогда не была доказана, были высказаны опасения относительно назначения иАПФ/БРА, как препаратов, повышающих уровни АПФ2 [81-84]. Недавно было опубликовано первое исследование циркулирующих уровней АПФ2 в большой европейской популяции (подробнее – здесь). С другой стороны, уровень АПФ2 уменьшается при инфицировании SARS-CoV-2, что может усиливать неблагоприятные эффекты ангиотензина II, приводя к повреждению сердца и/или легких, ОРДС и другим осложнениям COVID-19 [83,85,86]. Согласно этой гипотезе, БРА могут оказывать защитное действие в отношении повреждения органов, ассоциированного с COVID-19 (подробнее – здесь) .

COVID-19 и терапия иАПФ/БРА

  • Лечение иАПФ/БРА может иметь двойственную роль (Рисунок 2).

Рисунок 2. Неблагоприятные и благоприятные эффекты иАПФ/БРА у пациентов с COVID-19
Рисунок 2. Неблагоприятные и благоприятные эффекты иАПФ/БРА у пациентов с COVID-19.

  • Однако данные наблюдательных исследований плазменных уровней АПФ2 и лечения иАПФ/БРА у пациентов с COVID-19 позволяют предположить по крайней мере нейтральную роль терапии иАПФ/БРА [80]. В небольшом исследовании (N=362) не было выявлено различий в тяжести COVID-19 и смертности у пациентов, получавших и не получавших иАПФ/БРА [87]. В другом исследовании (N=1128) показана меньшая смертность среди пациентов, получавших иАПФ/БРА, по сравнению с другими пациентами [88]. В крупном популяционном исследовании случай-контроль в Ломбардии данная терапия не была независимым предиктором развития COVID-19 или ее тяжести [89]. Другой анализ (N=8910) также не продемонстрировал увеличения внутрибольничной летальности у пациентов, получавших иАПФ или БРА, при фактическом снижении риска на фоне терапии иАПФ [17]. Подобные данные были также обнаружены в небольших исследованиях [18].
  • Продолжаются исследования по использованию / прекращению терапии иАПФ и БРА при COVID-19.

Выводы и практическое применение

  • Распространенность кардиального повреждения при COVID-19 высокая.
          • Оценка уровня кардиальных биомаркеров может быть показана всем пациентам, госпитализированным с COVID-19, в качестве независимого прогностического маркера.
          • Клиническое значение выявления повреждения миокарда остается неопределенным. Специфическое лечение отсутствует.
          • Препараты с благоприятным влиянием на функцию эндотелия могут быть исследованы.
  • Отсутствуют данные о повышенной восприимчивости или более тяжелом течении COVID-19 у пациентов, получающих иАПФ/БРА.
          • Терапия иАПФ/БРА и их назначение должно быть продолжено во время пандемии COVID-19.
          • Препараты данных классов могут играть защитную роль при ангиотензин-II-опосредованном повреждении органов при COVID-19.
          • Эффективность данной терапии требует оценки в клинических исследованиях.

Источник: Tomasoni, D., Italia, L., Adamo, M., Inciardi, R.M., Lombardi, C.M., Solomon, S.D. and Metra, M. (2020), COVID 19 and heart failure: from infection to inflammation and angiotensin II stimulation. Searching for evidence from a new disease. Eur J Heart Fail. Accepted Author Manuscript. doi:10.1002/ejhf.1871. First published online: 15 May 2020 Указанные в тексте ссылки соответствуют нумерации в оригинальной публикации - https://onlinelibrary.wiley.com/ action/showCitFormats ?doi=10.1002%2Fejhf. 1871
Миокардиальное повреждение/Миокардит Лечение SARS-CoV-2/АПФ2 /иРААС Сердечная недостаточность