Обзор данных о коронавирусе, COVID-19 и сердечно-сосудистых заболеваниях

Циркулирующий в плазме АПФ2 у мужчин и женщин с сердечной недостаточностью и эффекты ингибиторов РААС

  • Концентрация ангиотензинпревращающего фермента 2 (AПФ2) в плазме крови определена у 1485 мужчин и 537 женщин с сердечной недостаточностью (СН) из когорты BIOSTAT-CHF (the BIOlogy Study to TAilored Treatment in Chronic Heart Failure) с участием 11 европейских стран. Результаты валидированы в независимой когорте BIOSTAT-CHF из Шотландии (1123 мужчины и 575 женщин с СН).

Критерии включения для обеих когорт:

         ✓пациенты в возрасте ≥18 лет с симптомами недавно возникшей или прогрессирующей СН,
         ✓объективизация кардиальной дисфункции:
            ○ фракция выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) ≤40% или
            ○ при ФВ ЛЖ >40% - BNP >400 пг/мл и/или NT-proBNP или >2000 пг/мл (за исключением когорты валидации),
         ✓необходимость в пероральном или внутривенном фуросемиде ≥40 мг/день внутрь или внутривенно,
         ✓пациенты ранее не лечились с помощью доказанной терапии (ингибиторы АПФ/антагонисты рецепторов ангиотензина (АРА) и бета-блокаторы) или получали ≤50% целевых доз этих препаратов во время включения,
         ✓планирующаяся инициация или усиление терапии ингибиторами АПФ/АРА и/ или бета-блокаторами лечащим врачом.
  • AПФ2 измеряли с использованием системы Olink Proseek (Olink Proteomics, Швеция). Данная лабораторная аналитическая платформа использует высокопроизводительный мультиплексный иммуноанализ, при котором каждый биомаркер определяется как согласованная пара антител, связанная с уникальными, частично комплементарными олигонуклеотидами и измеряется количественной ПЦР в реальном времени.
  • Самым сильным предиктором повышенных плазменных концентраций AПФ2 в обеих когортах был мужской пол (оценка=0,26, р<0,001 для основной когорты; и 0,19, p <0,001 для когорты валидации).
  • В основной когорте применение ингибиторов АПФ, АРА или антагонистов минералокортикоидных рецепторов (АМР) не было связано с концентрацией АПФ2 в плазме. В когорте валидации использование ингибиторов АПФ (оценка= –0,17, p=0,002) и АРА (оценка= –0,15, p=0,03) было связано с более низкими концентрациями AПФ2 в плазме, а приём АМР - с более высокими его уровнями (оценка=0,11, р=0,04).
  • Анализ возраста и полового взаимодействия показал, что в основной когорте мужчины, которые принимали АМР, имели повышенную концентрацию АПФ2 (р<0,01, в том числе с коррекцией на применение ингибитора АПФ, АРА, возраст, сахарный диабет и фибрилляцию предсердий). В когорте сравнения мужчины, которые получали ингибитор АПФ, имели более низкие концентрации АПФ2 (p<0,05, в том числе для скорректированных моделей), при этом тесты взаимодействия были незначимыми.
  • Более высокие уровни АПФ2 у мужчин и большую склонность к персистенции коронавируса частично может объяснить тканеспецифическая транскрипционная регуляция АПФ2. Генетические исследования продемонстрировали, что AПФ2 может подвергаться посттранскрипционной регуляции через матричную РНК miR-42123, которую можно рассматривать в качестве новой потенциальной терапевтической мишени для модуляции экспрессии AПФ2 при ряде заболеваний. Однако, каким образом белок AПФ2, экспрессируемый в яичках или в других органах, поступает в общую циркуляцию, остаётся малоизученным.
  • Равновесие между растворимыми и связанными с мембраной формами AПФ2 может влиять на патогенез COVID-19 и варианты лечения. Показано, что металлопротеаза ADAM17 (a disintegrin and metalloproteinase domain 17) способна индуцировать высвобождение АПФ2, но как это может повлиять на инфективность коронавируса при применении ингибиторов РААС, требует дальнейшего изучения.

  • Различное влияние ингибиторов АПФ/АРА и АМР на уровни AПФ2 в когорте валидации может отражать дифференцированный контроль уровней AПФ2: ингибиторы АПФ/АРА могут приводить к супрессии Ангиотензин II-опосредованной активации ADAM-17 и уменьшению выделения AПФ2, в свою очередь АМР, действуя на уровне транскрипции, приводят к повышению уровней матричной РНК AПФ2, а также тканевых форм фермента и вторичному увеличению AПФ2 в плазме.
  • В эксперименте на собаках с сердечно-сосудистыми заболеваниями показано, что высвобождение АПФ2 не является важным фактором выраженности общей тканевой активности AПФ2, а скорее выход AПФ2 из тканей в кровоток может способствовать снижению общего компенсаторного потенциала AПФ2. Необходимы дальнейшие клинические исследования.

Экспрессия генов и белков АПФ2 в различных тканях человека
Экспрессия генов и белков АПФ2 в различных тканях человека (модифицировано по данным The Human Protein Atlas: https://www.proteinatlas.org/ENSG00000130234-ACE2/tissue)

1. Sama IE, Ravera A, Santema BT et al. Circulating plasma concentrations of angiotensin-converting enzyme 2 in men and women with heart failure and effects of renin–angiotensin–aldosterone inhibitors. European Heart Journal 2020; 0, 1–8. doi:10.1093/eurheartj/ehaa373.
2. Voors AA, Anker SD, Cleland JG, Dickstein K, Filippatos G, van der Harst P, Hillege HL, Lang CC, Ter Maaten JM, Ng L, Ponikowski P, Samani NJ, van Veldhuisen DJ, Zannad F, Zwinderman AH, Metra M. A systems BIOlogy Study to TAilored Treatment in Chronic Heart Failure: rationale, design, and baseline characteristics of BIOSTAT-CHF. Eur J Heart Fail 2016;18:716–726.
3. Lambert DW, Lambert LA, Clarke NE, Hooper NM, Porter KE, Turner AJ. Angiotensin-converting enzyme 2 is subject to post-transcriptional regulation by miR-421. Clin Sci (Lond) 2014;127:243–249.
4. Lambert DW, Yarski M, Warner FJ, Thornhill P, Parkin ET, Smith AI, Hooper NM, Turner AJ. Tumor necrosis factor-alpha convertase (ADAM17) mediates regulated ectodomain shedding of the severe-acute respiratory syndromecoronavirus (SARS-CoV) receptor, angiotensin-converting enzyme-2 (ACE2). J Biol Chem 2005;280:30113–30119.
5. Larouche-Lebel E´, Loughran KA, Oyama MA, Solter PF, Laughlin DS, Sa´nchez MD, Assenmacher CA, Fox PR, Fries RC. Plasma and tissue angiotensinconverting enzyme 2 activity and plasma equilibrium concentrations of angiotensin peptides in dogs with heart disease. J Vet Intern Med 2019;33:1571–1584.
6. Oudit GY, Pfeffer MA. Plasma angiotensin-converting enzyme 2: novel biomarker in heart failure with implications for COVID-19. European Heart Journal 2020; 00, 1–3. doi:10.1093/eurheartj/ehaa414.
SARS-CoV-2/АПФ2 /иРААС Сердечная недостаточность