Обзор данных о коронавирусе, COVID-19 и сердечно-сосудистых заболеваниях

Блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и COVID-19

Представлен обзор избранных фундаментальных и клинических данных, связанных с аспектами применения блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) у пациентов с COVID-19. Проблема использования данных классов препаратов обусловлена особенностями патогенеза COVID-19. В настоящее время нет убедительных доказательств влияния ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРА) как на риск инфицирования, так и на исходы при COVID-19. Обсуждаются основные механизмы взаимодействия SARS-CoV-2 и РААС, перспективы клинических исследований и ключевые позиции по терапии указанными классами лекарственных препаратов.

Список сокращений: АГ – артериальная гипертензия, Анг (1-7) – ангиотензин (1-7), Анг II – ангиотензин II, АПФ1 – ангиотензинпревращающий фермент 1, АПФ2 – анготензинпревращающий фермент 2, АРА – антагонисты рецепторов ангиотензина II, АТ1Р –рецепторы ангиотензина II тип 1, иАПФ – ингибиторы АПФ, ОРДС – острый респираторный дистресс синдром, РААС – ренин-ангиотензин-альдостероновая система, MasR (mitochondrial assembly receptor) - рецептор митохондриальной сборки; COVID-19 (COronaVIrus Disease 2019) – инфекционное заболевание, вызываемое SARS-CoV-2; SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) — новый штамм коронавирусов, выявленный в 2019 году.

Введение

В условиях пандемии COVID-19 пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями составляют группу высокого риска развития неблагоприятных исходов в случае инфицирования SARS-CoV-2. Широко обсуждаемым вопросом среди исследователей и клиницистов является тактика применения блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Проблема обусловлена особенностями патогенеза COVID-19: инфицирование клетки хозяина SARS-CoV-2 происходит через экзопептидазу рецептора ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ2), в свою очередь блокаторы РААС могут повышать уровни экспрессии AПФ2, что и индуцировало спорные дискуссии о возможности применения данных препаратов у пациентов в условиях пандемии COVID-19. АПФ-2 является регулятором РААС, ответственным за трансформацию ангиотензина II в сосудорасширяющий фрагмент ангиотензин 1-7, который одновременно уменьшает концентрацию ангионтензина II (рис.1).

Таким образом, безусловный интерес вызывает вопрос распределения АПФ2 в тканях. Так, иммуногистохимическим методом в образцах пациентов, подвергшихся биопсии, в неиспользованных донорских органах установлена выраженная экспрессия данного белка на альвеолярных эпителиоцитах легких и энтероцитах тонкой кишки, т.е. на поверхности клеток, находящихся в контакте с внешней средой. Кроме того, продемонстрировано, что AПФ2 присутствует в артериальных и венозных эндотелиоцитах, гладкомышечных клетках артериальных сосудов, также высоко экспрессируется в тканях почек, сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта, более того, низкие уровни матричной РНК АПФ2 обнаружены во многих других тканях, всё это объясняет многообразные клинические проявления при COVID-19 [1].

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА) оказывают различное влияние на ангиотензин II, основной субстрат АПФ2. Несмотря на существенную структурную гомологию между АПФ1 и AПФ2, их активные ферментные сайты различны [2]. В результате иАПФ при клиническом применении не влияют напрямую на активность АПФ2.

Взаимодействие вирусов SARS-CoV, SARS-CoV-2 c ренин-ангиотензин-альдостероновой системой человека
Рисунок 1. Взаимодействие вирусов SARS-CoV, SARS-CoV-2 c ренин-ангиотензин-альдостероновой системой человека (модифицировано по Guo J. et al) АГ – артериальная гипертензия, Анг (1-7) – ангиотензин (1-7), Анг I- ангиотензин I, Анг II – ангиотензин II, АПФ – ангиотензинпревращающий фермент 1, АПФ2 – анготензинпревращающий фермент 2, АРА – антагонисты рецепторов ангиотензина II, АТ1Р –рецепторы ангиотензина II тип 1, иАПФ – ингибиторы ангиотензинпрвращающего фермента, ОРДС – острый респираторный дистресс синдром, MasR (mitochondrial assembly receptor) - рецептор митохондриальной сборки, * - указывает на наличие эффекта в сердце.

Влияние блокаторов РААС на АПФ2

В перекрестных исследованиях у пациентов с сердечной недостаточностью, фибрилляцией предсердий, аортальным стенозом и ишемической болезнью сердца активность AПФ2 в плазме крови была сопоставимой в группах, принимавших ингибиторы АПФ/АРА и без данной терапии [3-6]. В японском когортном исследовании с участием пациентов с артериальной гипертензией уровни AПФ2 в моче были выше среди пациентов, которые получали длительную терапию олмесартаном, чем в контрольной группе без лечения, но эта связь не наблюдалась с ингибитором АПФ эналаприлом или с другими АРА (лозартан, кандесартан, валсартан и телмисартан) [7].

Даже если блокаторы РААС изменяют уровни или активность AПФ2 в различных тканях, остаётся не изученным влияние этого эффекта на индукцию захвата и проникновения белка шипа SARS-CoV-2.

Влияние различных эндогенных факторов на активность АПФ-2

Экспрессия и биологическая значимость AПФ2 может варьировать в зависимости от ткани, клинического состояния, коморбидной патологии. По данным ряда исследований возраст, пол, артериальная гипертензия, нарушения ритма и сахарный диабет ассоциированы с изменением активности АПФ2 [8]. Algatrif M. et al. предложили гипотезу, основанную на экспериментальных данных по снижению экспрессии АПФ-2 в лёгких крыс с возрастом. Авторы считают, что пожилые люди, особенно с артериальной гипертонией и сахарным диабетом, имеют сниженную экспрессию AПФ2 и усиленную провоспалительную передачу сигналов ангиотензина II. В свою очередь при связывании SARS-CoV-2 с AПФ2 резко усиливается этот провоспалительный фон, обуславливая неблагоприятные исходы в этих группах при COVID-19 [9]. Однако, результаты целого ряда клинических исследований содержат контраргументы. Так, обследование 111 здоровых мужчин и женщин показало значимо более высокую активность AПФ2 в сыворотке у женщин старше 55 лет по сравнению с группой моложе 55 лет, у мужчин таких различий не наблюдалось [10]. Продемонстрировано увеличение плазменной активности АПФ2 при фибрилляции предсердий. Наличие данного нарушения ритма и сосудистых заболеваний независимо предсказывало повышенную активность указанного фермента. Увеличение активности АПФ2 также было ассоциировано с пожилым возрастом, мужским полом и более выраженным структурным ремоделированием предсердий по данным электроанатомического картирования [4]. Действительно, активность АПФ2 в сыворотке может изменяться в процессе развития сердечно-сосудистого континуума: по данным одноцентрового проспективного исследования самые низкие параметры регистрировались у здоровых лиц, значимое повышение - при артериальной гипертензии и самые высокие показатели при сердечной недостаточности с низкой фракцией выброса, при этом не наблюдалось влияния на активность АПФ2 и АПФ и АРА [11].

Особый интерес представляет изменение экспрессии АПФ-2 в лёгочной ткани под действием различных факторов. Так, в нескольких экспериментальных моделях острого повреждения легких было показано снижение экспрессии АПФ2. В свою очередь более поздние исследования продемонстрировали ряд возможных механизмов повреждения лёгочной ткани, связанные с активностью АПФ-2. В некоторых моделях на животных активация оси Анг II – AT1P была связана с тяжестью повреждения легких при этом сигнальная ось АПФ2/Анг1-7/MasR оказывала противодействие повреждающим эффектам [12]. С другой стороны, снижение активности АПФ-2 в модели повреждения легких у мышей в ответ на вдыхание эндотоксина было ассоциировано с активацией оси дез-Аргинин-9 брадикинин (DABK)/брадикининового рецептора B1 (BKDR1R) и более тяжелым воспалением в легочной ткани [13]. В настоящее время имеются отдельные экспериментальные данные по влиянию блокаторов РААС на специфическую для легких экспрессию АПФ2: их применение при индукции воспаления липополисахаридом ассоциировано с меньшей выраженностью повреждения лёгочной ткани. Однако в большинстве работ повреждение оценивалась только по маркерам, определяемым в бронхоальвеолярном лаваже, в то же время на модели с введением лозартана было подтверждено и гистологическим исследованием лёгочной ткани [14]. Значимые механизмы возможного протективного воздействия РААС при повреждении лёгких продолжают изучаться: влияние на процессы апоптоза, окислительного стресса, фиброза и др.

Актуальность воздействия лекарственных препаратов на АПФ-2 в лёгочной ткани определяется особенностью клинических проявлений COVID-19. По опубликованным данным у 3-20% пациентов с COVID-19 диагностируется острый респираторный дистресс синдромом (ОРДС) [15,16]. На моделях животных с ОРДС продемонстрировано снижение активности АПФ2, её утрата в свою очередь может вызывать чрезмерное накопление нейтрофилов, повышенную проницаемость сосудов и прогрессирование отека легких, что в конечном итоге приводит к ОРДС [17, 18]. Результаты двухфазного двойного слепого многоцентрового клинического исследования по оценке эффективности применения рекомбинантного человеческого АПФ2 GSK2586881 при ОРДС показали, что уровень сывороточного ангиотензина II был выше среди умерших, чем в группе выживших, тогда как GSK2586881 значительно снизил уровни ангиотензина II и интерлейкина-6. Кроме того, после инфузии GSK2586881 повышалась концентрация противовоспалительного сурфактантного белка D [19].

В почках мышей детектированы протеазы (TMPRSS2), которые праймируют белок SARS-CoV-2 в проксимальных сегментах канальцев. Таже иммуногистохимический анализ по результатам вскрытия пациентов, умерших от COVID-19, продемонстрировал наличие белка нуклеокапсида SARS-CoV-2 в почечных канальцах. Тем не менее, остаётся до конца неясным приводит ли проникновение SARS-CoV-2 в почки к острому почечному повреждению [20]. Необходимы дальнейшие исследования для определения особенностей взаимодействие между SARS-CoV-2 и РААС в тканях-мишенях.

Применение блокаторов РААС у пациентов с подозреваемой/подтверждённой COVID-19

Многие профессиональные кардиологические сообщества Европы, Америки, Канады, Великобритании сформулировали свою позицию относительно использования иАПФ/АРА у пациентов с COVID-19. Мнение Российского кардиологического общества согласуется с позицией зарубежных экспертов: рекомендовано продолжать терапию блокаторами РААС у пациентов с COVID-19 уже получающих их по показаниям (артериальная гипертензия (АГ), ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность), не следует инициировать или отменять терапию за исключением действий, основанных на стандартной клинической практике.

Связь между использованием иАПФ/АРА и вероятностью положительного результата тестирования на COVID-19 оценивалась в крупном ретроспективном когортном исследовании по данным системы здравоохранения Клиники Кливленда в Огайо и Флориде [21]. Также в подгруппе пациентов с подтверждённым COVID-19 и получавших терапию иАПФ/АРА оценивались исходы: госпитализация, потребность в интенсивной терапии и в искусственной вентиляции лёгких. Из 18 472 пациентов, прошедших тестирование на COVID-19, 2285 (12,4%) принимали иАПФ или АРА. Положительный результат обследования на COVID-19 наблюдался у 1735 пациентов (9,4%). Среди лиц с положительным результатом 421 пациент (24,3%) был госпитализирован, 161 (9,3%) нуждался в интенсивной терапии и 111 (6,4%) потребовалась искусственная вентиляция лёгких. Статистический анализ не продемонстрировал значимой связи использования иАПФ/АРА с положительным результатом теста на COVID-19 (показатель вероятности совпадения - взвешенное отношение шансов (ОШ) 0,97; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,81-1,15).

Среди пациентов с положительными результатами теста и показателем вероятности совпадения, 53% принимавших АРА (против 41% без терапии АРА) были госпитализированы (OШ 1,61; 95% ДИ 1,04-2,50); 20% принимавших АРА (против 18% без приёма АРА) нуждались в интенсивной терапии (OШ, 1,16; 95% ДИ, 0,67-2.02); и 14% на терапии АРА (против 12% без приёма АРА) потребовалась искусственная вентиляция легких (ОШ 1,12; 95% ДИ, 0,59-2,12); сходные данные с большим разбросом в значениях ДИ были получены и по иАПФ. Конечно, результаты данного исследования в отношении клинических исходов требуют проверки и имеют лишь гипотетическое значение ввиду особенностей дизайна (ретроспективный анализ), малой выборки госпитализированных пациентов, выраженного разброса значений доверительных интервалов.

В двух крупных ретроспективных исследованиях, проведённых в Китае, не обнаружено связи приема иАПФ/АРА с более высокой смертностью от всех причин у пациентов с артериальной гипертензией и COVID-19.

В одноцентровом исследовании не выявлено различий в степени тяжести заболевания или смертности у пациентов, принимавших и не использовавших иАПФ или АРА [22]. В исследование включено 1178 пациентов (средний возраст 55,5 года; 46,3% мужчин), госпитализированных с COVID-19 в период с 15 января по 15 марта 2020 г. Доли пациентов с АГ, принимавших ингибитор РААС, были сопоставимы в группах с и без тяжелого течения COVID-19: 32,9% против 30,7%; p=0,645. Частота использования ингибиторов РААС также была сопоставимой среди умерших и выживщих: 27,3% против 33,0%; p=0,34.

В другое ретроспективное многоцентровое исследование [23] включено 1128 взрослых пациентов с АГ и COVID-19, в том числе 188 пациентов, принимавщих иАПФ/АРА (средний возраст 64 года, 53,2 % мужчин) и 940 – без терапии иАПФ/АРА (средний возраст 64 года, 53,5% мужчин), которые были госпитализированы в девять больниц в провинции Хубэй, Китай, с 31 декабря 2019 г. по 20 февраля 2020 г. С использованием метода псевдорандомизации (propensity score matching) были сформированы когорты на основе переменных, которые, как ожидалось, будут потенциально влиять на прием иАПФ/ АРА, включая возраст, пол, лихорадку, кашель, одышку, сопутствующие заболевания (диабет, ишемическая болезнь сердца и хроническое заболевание почек), признаки двустороннего поражения легких по данным компьютерной томографии, частоту повышения уровней С-реактивного белка и креатинина. Риск комбинированной конечной точки и соответствующее отношение рисков (ОР) были рассчитаны с использованием пропорциональной модели риска Cox при сравнении групп с и без иАПФ/АРА. Нескорректированная смертность была ниже в группе иАПФ/АРА по сравнению с группой без иАПФ/АРА (3,7% против 9,8%; p=0,01). В модели Cox, рассматривающей лечение как случайный эффект, после поправки на возраст, пол, сопутствующие заболевания и госпитальную терапию, смертность от всех причин была ниже в группе с иАПФ/АРА по сравнению с группой без иАПФ/АРА (скорректированное отношение рисков [ОРк], 0,42; 95% ДИ 0,19-0,92; p=0,03). В анализе псевдорандомизации, с последующей корректировкой несбалансированных переменных в модели Cox, также показан меньший риск смертности от COVID-19 у пациентов, которые получали иАПФ / АРА, по сравнению с теми, кто не получал иАПФ/АРА (ОРк, 0,37, 95% ДИ, 0,15-0,89; р=0,03). Дальнейший анализ подгрупп показал, что по сравнению с использованием других антигипертензивных препаратов, прием иАПФ/АРА также был связан с меньшим риском смертности (ОРк 0,30; 95% ДИ 0,12-0,70; р=0,01) у пациентов с АГ и COVID-19.

Таким образом, в указанном ретроспективном многоцентровом исследовании продемонстрировано, что среди пациентов с АГ и COVID-19 внутрибольничное использование иАПФ/АРА на госпитальном этапе ассоциировалось с меньшим риском смертности от всех причин по сравнению с не использованием иАПФ/АРА или применением антигипертензивных препаратов других классов. Поскольку это было ретроспективное исследование, эти результаты должны быть подтверждены в географически разнообразных, проспективных когортных или рандомизированных контролируемых исследованиях. Однако совокупность данных свидетельствует о том, что терапия иАПФ/АРА на госпитальном этапе вероятно не связана с повышенным риском смертности, и даже может обладать протективными свойствами.

В настоящее время инициированы клинические исследования для оценки безопасности и эффективности модуляторов РААС у пациентов с COVID-19. Так, 2 рандомизированных клинических исследования нацелены на сравнение тактик отмены и пролонгации терапии иАПФ/АРА у пациентов с COVID-19: REPLACECOVID (NCT04338009), CORONACION (NCT04330300). Отдельно необходимо отметить двойные слепые плацебо контролируемые многоцентровые исследования по инициации терапии лозартаном у пациентов с COVID-19, не требующих госпитализации (NCT04311177) и находящихся на стационарном лечении (NCT04312009). Также было запланировано исследование по применению рекомбинантного человеческого AПФ2 у пациентов с COVID-19 (NCT04287686), однако остановлено до включения первого участника.

Заключение

Таким образом, можно сформулировать ключевые позиции по блокаторам РААС и COVID-19:

         ✓В настоящее время данные показывают, что ингибиторы АПФ/АРА могут повышать экспрессию и активность AПФ2 в сердце, выполняя защитную роль для сердечно-сосудистой системы. Однако влияние AПФ/АРА на экспрессию AПФ2 в других органах, остаётся малоизученным.

         ✓Если блокаторы РААС обладают способностью усиливать экспрессию и активность AПФ2 в легких, они могут играть двойную роль при COVID-19. С одной стороны, более высокий уровень AПФ2 приводит к повышению восприимчивости клеток к SARS-CoV-2, с другой стороны, активация AПФ2 может уменьшить выраженность острого повреждения легких, вызванное SARS-CoV-2.

         ✓В настоящее время не рекомендовано инициировать терапию иАПФ/АРА у пациентов с COVID-19 без специфических показаний, так как нет доказательств того, что они улучшают прогноз пациентов с COVID-19.

         ✓Резкая отмена блокаторов РААС, особенно у пациентов с сердечной недостаточностью или перенесших инфаркт миокарда, ассоциирована с ухудшением клинического статуса и неблагоприятными исходами. В свою очередь, влияние терапии иАПФ/АРА на повышение риска инфицирования SARS-CoV-2 в настоящее время не доказано.

         ✓До тех пор, пока не появятся дополнительные данные, экспертами рекомендовано продолжать терапию блокаторами РААС у пациентов как с риском инфицирования SARS-CoV-2, так и при подозреваемых/подтверждённых случаях COVID-19.

1. Groß S, Jahn C, Cushman S, et al. SARS-CoV-2 receptor ACE2-dependent implications on the cardiovascular system: From basic science to clinical implications. J Mol Cell Cardiol. 2020 Apr 30. pii: S0022-2828(20)30121-8. doi: 10.1016/j.yjmcc.2020.04.031.
2. Vaduganathan M. et al. Renin–Angiotensin–Aldosterone System Inhibitors in Patients with Covid-19. N Engl J Med. March 30, 2020. doi: 10.1056/NEJMsr2005760.
3. Epelman S, Shrestha K, Troughton RW, et al. Soluble angiotensin-converting enzyme 2 in human heart failure: relation with myocardial function and clinical outcomes. J Card Fail 2009;15:565-571. doi:10.1016/j.cardfail.2009.01.014.
4. Walters TE, Kalman JM, Patel SK, et al. Angiotensin converting enzyme 2 activity and human atrial fibrillation: increased plasma angiotensin converting enzyme 2 activity is associated with atrial fibrillation and more advanced left atrial structural remodelling. Europace 2017;19:1280-1287. doi: 10.1093/europace/euw246.
5. Ramchand J, Patel SK, Kearney LG, et al. Plasma ACE2 activity predicts mortality in aortic stenosis and is associated with severe myocardial fibrosis. JACC Cardiovasc Imaging 2020;13:655-664. doi:10.1016/j.jcmg.2019.09.005.
6. Ramchand J, Patel SK, Srivastava PM, et al. Elevated plasma angiotensin converting enzyme 2 activity is an independent predictor of major adverse cardiac events in patients with obstructive coronary artery disease. PLoS One 2018;13(6):e0198144-e0198144. doi:10.1371/journal.pone.0198144.
7. Furuhashi M, Moniwa N, Mita T, et al. Urinary angiotensin-converting enzyme 2 in hypertensive patients may be increased by olmesartan, an angiotensin II receptor blocker. Am J Hypertens 2015;28:15-21. doi:10.1093/ajh/hpu086.
8. Sommerstein R, Kochen MM, Messerli FH, et al. Coronavirus Disease 2019 (COVID‐19): Do Angiotensin‐Converting Enzyme Inhibitors/Angiotensin Receptor Blockers Have a Biphasic Effect? J Am Heart Assoc 2020; 9: e016509.doi:10.1161/JAHA.120.016509.
9. AlGhatrif M, Cingolani O, Lakatta EG. The Dilemma of Coronavirus Disease 2019, Aging, and Cardiovascular DiseaseInsights From Cardiovascular Aging Science JAMA Cardiol. Published online April 3, 2020. doi:10.1001/ jamacardio.2020.1329
10. Fernández‐Atucha A, Izagirre A, Fraile‐Bermúdez AB, et al. Sex differences in the aging pattern of renin‐angiotensin system serum peptidases. Biol Sex Differ. 2017;8:5. doi:10.1186/s13293-017-0128-8.
11. Uri K, Fagyas M, Kertesz A, et al. Circulating ACE2 activity correlates with cardiovascular disease development. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2016;17:1470320316668435. doi:10.1177/1470320316668435.
12. Kreutz R, Algharably EAE, Azizi M, et al. Hypertension, the renin-angiotensin system, and` the risk of lower respiratory tract infections and lung injury: implications for COVID-19. Cardiovasc Res. 2020 Apr 15. pii: cvaa097. doi: 10.1093/cvr/cvaa097.
13. Sodhi CP, Wohlford-Lenane C, Yamaguchi Y, et al. Attenuation of pulmonary ACE2 activity impairs inactivation of des-Arg(9) bradykinin/BKB1R axis and facilitates LPS-induced neutrophil infiltration. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2018;314:L17–Ll31. doi: 10.1152/ajplung.00498.2016.
14. Deng W, Deng Y, Deng J, et al. Losartan attenuated lipopolysaccharide-induced lung injury by suppression of lectin-like oxidized low-density lipoprotein receptor-1. Int J Clin Exp Pathol. 2015;8(12):15670-6.
15. Chen N, Zhou M, Dong X, Qu J, Gong F, Han Y, Qiu Y, Wang J, Liu Y, Wei Y, et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet. 2020;395:507–513. doi:10.1016/S0140- 6736(20)30211-7.
16. Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, et al. China Medical Treatment Expert Group for Covid‐19. Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China. N Engl J Med. 2020. doi: 10.1056/NEJMoa200203.
17. Zhang, H., Baker, A. Recombinant human ACE2: acing out angiotensin II in ARDS therapy. Crit Care. 2017;21:305. https://doi.org/10.1186/ s13054-017-1882-z
18. Guo J, Huang Z, Lin L, et al. Coronavirus Disease 2019 (COVID‐19) and Cardiovascular Disease: A Viewpoint on the Potential Influence of Angiotensin‐Converting Enzyme Inhibitors/Angiotensin Receptor Blockers on Onset and Severity of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 Infection. J Am Heart Assoc 2020; 9: e016219. doi:10.1161/JAHA.120.016219.
19. Khan A, Benthin C, Zeno B, et al. A pilot clinical trial of recombinant human angiotensin‐converting enzyme 2 in acute respiratory distress syndrome. Crit Care. 2017;21:234. doi: 10.1186/s13054-017-1823-x.
20. Sparks MA, Hiremath S, South A, et al. The Coronavirus Conundrum: ACE2 and Hypertension Edition NephJC http://www.nephjc.com/news/ covidace2.
21. Mehta N, Kalra A, Nowacki AS, et al. Association of Use of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin II Receptor Blockers With Testing Positive for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). JAMA Cardiol. 2020 May 5. doi: 10.1001/jamacardio.2020.1855.
22. Li J, Wang X, Chen J, et al. Association of renin-angiotensin system inhibitors with severity or risk of death in patients with hypertension hospitalized for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) infection in Wuhan, China. JAMA Cardiol. 2020 Apr 23. doi: 10.1001/jamacardio.2020.1624.
23. Zhang P, Zhu L, Cai J, et al. Association of inpatient use of angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor blockers with mortality among patients with hypertension hospitalized with COVID-19. Circulation Res. 2020 Apr 17. doi: 10.1161/ CIRCRESAHA.120.317134.
SARS-CoV-2/АПФ2 /иРААС